怪不得减肥时不吃晚饭效果最好！研究证实：长时间（＞8h）饥饿才会消耗脂肪，短时间饥饿时，身体会先利用谷氨酰胺“应急”

最近，网络上热议的“生酮饮食”、“间歇性断食”等减肥方式吸引了无数人的关注。这些方法的核心在于改变体内能量来源，从主要依赖葡萄糖转向使用其他能源物质，例如脂肪酸或氨基酸。这不禁让人思考，在微观世界里，我们的细胞是如何响应这种转变并维持生命活动的？

今天要介绍的研究，正是围绕这个话题展开。近日，来自厦门大学的研究团队研究了AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 在体内碳代谢适应中的作用。他们发现，在短时间内（2小时）挨饿时，身体会优先利用谷氨酰胺等非脂肪能源物质；而在较长时间饥饿下，不仅脂肪酸氧化会逐渐增强，还可能动用易变性蛋白质来补充能量需求。

当我们享受一顿美味佳肴时，身体就会像一位精明的财务经理，将食物中的卡路里和糖分巧妙地储存起来。糖是身体的主要能量来源，它被转化为肝糖原储存在肝脏中，或者以脂肪的形式藏匿在身体各处。因此，当我们禁食或长时间未进食时，这些储备就像是“紧急基金”，身体会释放储存的葡萄糖来提供能量，确保日常活动不受影响。

许多生理条件，包括禁食，都会导致血糖水平下降，这是因为储存的碳水化合物迅速被消耗殆尽。为了维持能量平衡，身体必须进行营养适应，而AMPK（AMP激活的蛋白激酶）在此过程中扮演着核心角色。

AMPK不仅是一个敏锐的能量传感器，能够通过检测AMP和ADP水平的变化来调节能量状态，它对血糖水平的下降也特别敏感。AMPK通过磷酸化多个靶标来刺激分解代谢（如燃烧脂肪）并抑制合成代谢（如制造新的脂肪），从而促进ATP的生成并减少其消耗。然而，关于替代能源利用顺序的具体机制，科学家们仍在探索之中。

在这项研究中，研究人员首先探索了在葡萄糖供应不足的情况下，细胞如何调整其能源选择，特别关注谷氨酰胺和脂肪酸这两种替代碳源的利用情况。为了深入理解这一过程，他们设计了一组精巧的实验，使用棕榈酸（一种脂肪酸）和谷氨酰胺分别标记小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），以追踪这两种物质在饥饿状态下的代谢路径。

实验结果显示，在低糖条件下，谷氨酰胺分解的增强明显早于脂肪酸氧化（FAO）的增加。具体而言，早在处理开始后的2小时内，研究人员就观察到谷氨酰胺利用率显著上升，而棕榈酸的利用率则相对滞后。更令人惊讶的是，尽管碳源从葡萄糖转向了谷氨酰胺，但TCA循环中间体的总水平并未发生显著变化。这表明，在面对葡萄糖短缺时，细胞迅速调整其代谢策略，优先利用谷氨酰胺来维持能量供应，而不是立即转向脂肪酸。

图1：在低糖条件下，谷氨酰胺分解先于 FAO 增加

与同位素标记实验的结果一致，研究人员观察到，在葡萄糖饥饿仅2小时后的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）以及饥饿8小时后的小鼠骨骼肌组织中，氧消耗率（OCR）出现了显著且快速的增加。这一现象再次强有力地证明了谷氨酰胺在低糖条件下的优先利用，是它而非脂肪酸，成为了提高OCR的关键因素。这表明，当葡萄糖供应不足时，谷氨酰胺作为线粒体分解代谢的主要碳源，迅速接替了葡萄糖的角色，确保能量供给不中断。

图2：AMPK 促进低糖条件下线粒体与 ER 的结合

为了深入理解AMPK如何促进低糖条件下谷氨酰胺的利用，研究人员进一步展开了探索。他们发现，AMPK不仅减少了葡萄糖饥饿MEF中纯线粒体的数量（这是由于线粒体与内质网ER或线粒体相关膜MAM结合增加所致），还激活了一种新型底物PDZD8。PDZD8通过溶酶体葡萄糖感应途径被激活，并在T527位点接受AMPK的磷酸化修饰。这种磷酸化事件解除了PDZD8的分子内抑制，使其能够与谷氨酰胺代谢关键酶GLS1相互作用，从而促进了谷氨酰胺的分解，早于脂肪酸的氧化利用。

图3：AMPK -PDZD8 轴在早期饥饿期间促进 OCR

接下来，研究人员使用半透化分析系统，发现在缺乏葡萄糖的情况下，GLS1的活性显著增强。有趣的是，GLS1似乎始终处于底物不饱和的状态，这意味着它随时准备处理更多的谷氨酰胺。这一特性与PDZD8促进谷氨酰胺分解代谢的结果高度一致。PDZD8通过直接相互作用提升GLS1的活性，使得谷氨酰胺能够在低糖条件下更有效地被利用，弥补葡萄糖的短缺，维持细胞的能量稳态。

图4：AMPK-PDZD8 轴促进通透细胞中的 GLS1 活性

此外，研究人员发现，谷氨酰胺分解对于LPS（脂多糖）处理后的细胞因子分泌至关重要。LPS可以导致血糖水平迅速下降，严重时甚至危及生命。例如，腹膜内注射10 mg/kg LPS的小鼠，在48小时内有超过60%的死亡，血糖水平在给药后3小时内降至5 mM以下。然而，AMPK作为一种强效的促炎反应抑制剂，其激活可以在LPS治疗前提供额外保护，增强GLS1抑制剂对LPS诱导死亡的防护效果。

小结

本研究揭示了一个重要的细胞机制——AMPK-PDZD8-GLS1轴，它在低血糖条件下扮演着维持能量平衡的关键角色。当身体暂时缺乏葡萄糖时，这个机制会启动，优先使用谷氨酰胺作为替代能源，确保细胞有足够的能量继续正常运作。具体来说，AMPK激活后能增强PDZD8与GLS1之间的协作，加速谷氨酰胺的分解，不仅弥补了葡萄糖供应的不足，还可能触发其他生物功能，例如促进免疫反应。

用更通俗的话来说，当你开始短暂断食或减少进食时，你的身体并不会立刻转向燃烧脂肪；相反，它会选择悄悄消耗体内的谷氨酰胺来提供所需能量。只有当饥饿时间延长（超过8小时或更久），身体才会逐渐开始利用脂肪储备，并且在极端情况下动用一些容易变性的蛋白质来补充能量需求。

这项发现加深了我们对体内能量管理系统的理解，希望随着科学家们不断探索这一复杂的代谢网络，我们有望开发出更好的方法来应对肥胖、糖尿病等代谢性疾病。

参考文献：

Li M, Wang Y, Wei X, et al. AMPK targets PDZD8 to trigger carbon source shift from glucose to glutamine. Cell Res. 2024;34(10):683-706. doi:10.1038/s41422-024-00985-6